Avaliação toxicológica da 4-hidroxicumarina: (Anti) Mutagenicidade, estudos de toxicidade e antioxidantes
DOI:
https://doi.org/10.33448/rsd-v10i8.16948Palavras-chave:
Antioxidante; Cumarinas; Genotoxicidade; Teste de Mutagenicidade; Teste para Micronúcleo.Resumo
A 4-hidroxicumarina (4H) é um composto fenólico natural e sintético que apresenta atributos importantes, incluindo propriedades anti-HIV, antitumoral e anticoagulante. Considerando suas importantes atividades biológicas e a utilização da 4H, o objetivo do presente estudo foi investigar as atividades tóxica, mutagênica, antimutagênica e antioxidante da 4H, obtido comercialmente, em experimentos in vivo e in vitro. Os efeitos da administração oral aguda na dose de 200 mg / kg de 4H foram investigados pela triagem hipocrática em animais. O ensaio de micronúcleo em sangue periférico e o teste de Ames foram utilizados para análise de mutagenicidade, enquanto a antimutagenicidade foi testada contra a ciclofosfamida também pelo ensaio de micronúcleo in vivo. Para todos os testes in vivo foram utilizados camundongos Swiss. A atividade antioxidante foi determinada pela capacidade da amostra 4H de sequestrar o radical estável 2,2-difenil-1-picrilhidrazil (DPPH). Os resultados mostraram que o 4H não induziu alterações no comportamento ou na histologia dos animais tratados nem na atividade mutagênica (gênica ou cromossômica). Por outro lado, exibiu efeito protetor contra ciclofosfamida e potencial antioxidante. A 4H é amplamente utilizada clinicamente como uma molécula precursora na síntese de fármacos anticoagulantes sintéticos. Portanto, os resultados obtidos são de extrema importância, pois demonstram ausência de potencial mutagênico e proteção contra danos cromossômicos.
Referências
Abdelhafez, O. M., Amin, K. M., Batran, R. Z., Maher, T. J., Nada, S. A., & Sethumadhavan, S. (2010). Synthesis, anticoagulant and PIVKA-II induced by new 4-hydroxycoumarin derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 18(10), 3371–3378. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2010.04.009
Araújo, S. G., Pinto, M. E. A., Silva, N. L., Santos, F. J. L., Castro, A. H. F., & Lima, L. (2013). Antioxidant and allelopathic activities of extract and fractions from Rosmarinus officinalis. Biochemistry and Biotechnology Reports, 2(1), 35–43.
Bernstein, L., Kaldor, J., McCann, J., & Pike, M. C. (1982). An empirical approach to the statistical analysis of mutagenesis data from the Salmonella test. Mutation Research/Environmental Mutagenesis and Related Subjects, 97(4), 267–281.
Bode, A. M., & Dong, Z. (2000). Signal transduction pathways: targets for chemoprevention of skin cancer. The Lancet Oncology, 1(3), 181–188.
Botham, P. A. (2004). Acute systemic toxicity—prospects for tiered testing strategies. Toxicology in Vitro, 18(2), 227–230.
Cheng, S. X. (2016). Calcium-sensing receptor: a new target for therapy of diarrhea. World Journal of Gastroenterology, 22(9), 2711.
Clardy, J., & Walsh, C. (2004). Lessons from natural molecules. Nature, 432(7019), 829–837. https://doi.org/10.1038/nature03194
da Silva, D., Lopes, E. L., & Junior, S. S. B. (2014). Pesquisa quantitativa: elementos, paradigmas e definições. Revista de Gestão e Secretariado, 5(1), 1–18.
de Souza Marques, E., Salles, D. B., & Maistro, E. L. (2015). Assessment of the genotoxic/clastogenic potential of coumarin derivative 6, 7-dihydroxycoumarin (aesculetin) in multiple mouse organs. Toxicology Reports, 2, 268–274.
Dearfield, K. L., Cimino, M. C., McCarroll, N. E., Mauer, I., & Valcovic, L. R. (2002). Genotoxicity risk assessment: a proposed classification strategy. Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis, 521(1–2), 121–135.
Egan, D., O’kennedy, R., Moran, E., Cox, D., Prosser, E., & Thornes, R. D. (1990). The pharmacology, metabolism, analysis, and applications of coumarin and coumarin-related compounds. Drug Metabolism Reviews, 22(5), 503–529.
Evans, M. D., & Cooke, M. S. (2004). Factors contributing to the outcome of oxidative damage to nucleic acids. Bioessays, 26(5), 533–542.
Ezuruike, U. F., & Prieto, J. M. (2014). The use of plants in the traditional management of diabetes in Nigeria: Pharmacological and toxicological considerations. Journal of Ethnopharmacology, 155(2), 857–924.
FDA. (2012). Guidance for Industry: S2 (R1) Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals Intended for Human Use.
Fedato, Rafael Palhano, & Maistro, E. L. (2014). Absence of genotoxic effects of the coumarin derivative 4-methylesculetin in vivo and its potential chemoprevention against doxorubicin-induced DNA damage. Journal of Applied Toxicology, 34(1), 33–39. https://doi.org/10.1002/jat.2823
Finn, G. J., Kenealy, E., Creaven, B. S., & Egan, D. A. (2002). In vitro cytotoxic potential and mechanism of action of selected coumarins, using human renal cell lines. Cancer Letters, 183(1), 61–68.
Furtado, M. A., de Almeida, L. C., Furtado, R. A., Cunha, W. R., & Tavares, D. C. (2008). Antimutagenicity of rosmarinic acid in Swiss mice evaluated by the micronucleus assay. Mutat Res, 657(2), 150–154. https://doi.org/10.1016/j.mrgentox.2008.09.003
Fylaktakidou, K. C., Hadjipavlou-Litina, D. J., Litinas, K. E., & Nicolaides, D. N. (2004). Natural and synthetic coumarin derivatives with anti-inflammatory/antioxidant activities. Current Pharmaceutical Design, 10(30), 3813–3833.
Guideline, O. O. (2001). 425: acute oral toxicity—up-and-down procedure. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, 2, 12–16.
Gülçin, I. (2006). Antioxidant and antiradical activities of L-carnitine. Life Sciences, 78(8), 803–811. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2005.05.103
Hayashi, M. (2016). The micronucleus test—most widely used in vivo genotoxicity test—. Genes and Environment, 38(1), 18. https://doi.org/10.1186/s41021-016-0044-x
Jaramillo-García, V., Trindade, C., Lima, E., Guecheva, T. N., Villela, I., Martinez-Lopez, W., Corrêa, D. S., Ferraz, A. B. F., Moura, S., Sosa, M. Q., Da Silva, J., & Henriques, J. A. P. (2018). Chemical characterization and cytotoxic, genotoxic, and mutagenic properties of Baccharis trinervis (Lam, Persoon) from Colombia and Brazil. J Ethnopharmacol, 213, 210–220. https://doi.org/10.1016/j.jep.2017.10.027
Kirkland, D., Reeve, L., Gatehouse, D., & Vanparys, P. (2011). A core in vitro genotoxicity battery comprising the Ames test plus the in vitro micronucleus test is sufficient to detect rodent carcinogens and in vivo genotoxins. Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis, 721(1), 27–73.
Krishna, G., & Hayashi, M. (2000). In vivo rodent micronucleus assay: protocol, conduct and data interpretation. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 455(1–2), 155–166.
Kumar, V., Ahmed, D., Verma, A., Anwar, F., Ali, M., & Mujeeb, M. (2013). Umbelliferone β-D-galactopyranoside from Aegle marmelos (L.) corr. an ethnomedicinal plant with antidiabetic, antihyperlipidemic and antioxidative activity. BMC Complementary and Alternative Medicine, 13(1), 273.
Lake, B. G. (1999). Coumarin metabolism, toxicity and carcinogenicity: relevance for human risk assessment. Food Chem Toxicol, 37(4), 423–453. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10418958
MacGregor, J. T., Wehr, C. M., & Gould, D. H. (1980). Clastogen-induced micronuclei in peripheral blood erythrocytes: The basis of an improved micronucleus test. Environmental Mutagenesis, 2(4), 509–514. https://doi.org/10.1002/em.2860020408
Maistro, E. L., de Souza Marques, E., Fedato, R. P., Tolentino, F., da Silva, C. de A. C., Tsuboy, M. S. F., Resende, F. A., & Varanda, E. A. (2015). In vitro assessment of mutagenic and genotoxic effects of coumarin derivatives 6, 7-dihydroxycoumarin and 4-methylesculetin. Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A, 78(2), 109–118.
Maron, D. M., & Ames, B. N. (1983). Revised methods for the Salmonella mutagenicity test. Mutat Res, 113(3–4), 173–215. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6341825
Maryna L. Zinovieva, & Peter G. Zhminko. (2017). Single and Repeat Dose Toxicity Study of 7-Hydroxycoumarin, Ethanol, and Their Mixture in Rats. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 5(5). https://doi.org/10.17265/2328-2150/2017.05.002
Masfria, Sumaiyah, & Dalimunthe, A. (2017). Antimutagenic Activity of Ethanol Extract of Rhaphidophora pinnata (L.f) Schott Leaves on Mice. Scientia Pharmaceutica, 85(1), 7. https://doi.org/10.3390/scipharm85010007
Mortelmans, K., & Zeiger, E. (2000). The Ames Salmonella/microsome mutagenicity assay. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 455(1–2), 29–60.
Mythilypriya, R., Shanthi, P., & Sachdanandam, P. (2007). Oral acute and subacute toxicity studies with Kalpaamruthaa, a modified indigenous preparation, on rats. Journal of Health Science, 53(4), 351–358.
O’Reilly, R. A. (1976). The Stereoselective Interaction of Warfarin and Metronidazole in Man. New England Journal of Medicine, 295(7), 354–357. https://doi.org/10.1056/NEJM197608122950702
Pereira, A. S., Shitsuka, D. M., Parreira, F. J., & Shitsuka, R. (2018). Metodologia da pesquisa científica.[e-book]. Santa Maria. Ed. UAB/NTE/UFSM. Disponível em: https://repositorio. ufsm. br/bitstream/handle ….
Porwal, M., Khan, N. A., & Maheshwari, K. K. (2017). Evaluation of acute and subacute oral toxicity induced by ethanolic extract of marsdenia tenacissima leaves in experimental rats. Scientia Pharmaceutica, 85(3). https://doi.org/10.3390/scipharm85030029
Sharma, S. D., Rajor, H. K., Chopra, S., & Sharma, R. K. (2005). Studies on structure activity relationship of some dihydroxy-4-methylcoumarin antioxidants based on their interaction with Fe (III) and ADP. Biometals, 18(2), 143–154.
Shen, X., Mahajani, M., Wang, J., Yang, Y., Yuan, Q., Yan, Y., & Lin, Y. (2017). Elevating 4-hydroxycoumarin production through alleviating thioesterase-mediated salicoyl-CoA degradation. Metab Eng, 42, 59–65. https://doi.org/10.1016/j.ymben.2017.05.006
Stanchev, S., Momekov, G., Jensen, F., & Manolov, I. (2008). Synthesis, computational study and cytotoxic activity of new 4-hydroxycoumarin derivatives. Eur J Med Chem, 43(4), 694–706. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2007.05.005
Su, C. H., Chen, L. J., Liao, J. F., & Cheng, J. T. (2013). Increase of phosphatase and tensin homolog by silymarin to inhibit human pharynx squamous cancer. Journal of Medicinal Food, 16(9), 778–784. https://doi.org/10.1089/jmf.2012.2534
Sun, D., Zhao, T., Wang, T., Wu, M., & Zhang, Z. (2020). Genotoxicity assessment of triclocarban by comet and micronucleus assays and Ames test. Environmental Science and Pollution Research, 27(7), 7430–7438.
Thaisrivongs, S., Romero, D. L., Tommasi, R. A., Janakiraman, M. N., Strohbach, J. W., Turner, S. R., Biles, C., Morge, R. R., Johnson, P. D., Aristoff, P. A., Tomich, P. K., Lynn, J. C., Horng, M.-M., Chong, K.-T., Hinshaw, R. R., Howe, W. J., Finzel, B. C., & Watenpaugh, K. D. (1996). Structure-Based Design of HIV Protease Inhibitors: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyrones as Effective, Nonpeptidic Inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry, 39(23), 4630–4642. https://doi.org/10.1021/jm960228q
Tsuboy, M. S., Marcarini, J. C., Ferreira, D. T., Ferraz, E. R. A., Chequer, F. M. D., Oliveira, D. P. de, Ribeiro, L. R., & Mantovani, M. S. (2010). Evaluation of extracts from Coccoloba mollis using the Salmonella/microsome system and in vivo tests. Genetics and Molecular Biology, 33(3), 542–548.
Vasconcelos, J. F., Teixeira, M. M., Barbosa-Filho, J. M., Agra, M. F., Nunes, X. P., Giulietti, A. M., Ribeiro-dos-Santos, R., & Soares, M. B. P. (2009). Effects of umbelliferone in a murine model of allergic airway inflammation. European Journal of Pharmacology, 609(1–3), 126–131.
Zendeboodi, F., Khorshidian, N., Mortazavian, A. M., & da Cruz, A. G. (2020). Probiotic: Conceptualization from a new approach. Current Opinion in Food Science.
Downloads
Publicado
Como Citar
Edição
Seção
Licença
Copyright (c) 2021 Luisa Ferreira da Cruz; Cicero Gonzaga Santos; Thais Paula Rodrigues Gonçalves; Gabriel Davi Marena; Israel Lucas Antunes Souza; Luciana Alves Rodrigues dos Santos Lima; Farah Maria Drumond Chequer; Flavia Carmo Horta Pinto; Flavia Aparecida Resende Nogueira; Marcelo Gonzaga de Freitas Araujo
Este trabalho está licenciado sob uma licença Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Autores que publicam nesta revista concordam com os seguintes termos:
1) Autores mantém os direitos autorais e concedem à revista o direito de primeira publicação, com o trabalho simultaneamente licenciado sob a Licença Creative Commons Attribution que permite o compartilhamento do trabalho com reconhecimento da autoria e publicação inicial nesta revista.
2) Autores têm autorização para assumir contratos adicionais separadamente, para distribuição não-exclusiva da versão do trabalho publicada nesta revista (ex.: publicar em repositório institucional ou como capítulo de livro), com reconhecimento de autoria e publicação inicial nesta revista.
3) Autores têm permissão e são estimulados a publicar e distribuir seu trabalho online (ex.: em repositórios institucionais ou na sua página pessoal) a qualquer ponto antes ou durante o processo editorial, já que isso pode gerar alterações produtivas, bem como aumentar o impacto e a citação do trabalho publicado.
